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脊髄小脳変性症(SCD)の遺伝子解析

 脊髄小脳変性症(spinocerebellar degeneration:SCD)は小脳性または脊髄性の運動失調を主症状とする疾患の総称であり、臨床像が多様であることから疾患単位としての位置づけには古くから議論がなされてきました。SCDの約30%が遺伝性であり、その大半はCAGなどの3塩基の繰り返し配列が過度に伸長して機能異常を引き起こすトリプレットリピート病であることが知られています。近年の分子生物学の進歩により、遺伝子検査で原因遺伝子の異常を直接調べることで、大多数の遺伝性SCDにおいて明確な病型診断ができるようになりました。まだ未分類の遺伝性SCDが少数残されていますが、今後、トリプレットリピート病の病態機序が分子レベルでさらに解明され、将来の治療法や予防法の開発へとつながれば、これらの遺伝子検査の意義は診断だけではなく治療の面からも一層高まるものと期待されています。  
  本検査ではSCDを含むトリプレットリピート病の11の遺伝子に関して、PCR法を用いて増幅断片(フラグメント)の長さを検出します。そこから、目的となる遺伝子領域内の繰り返し塩基数を推定し、正常(Normal)、異常(Abnormal)の判定を行います。通常のPCR法では検出できない場合、Long-PCR法もしくはサザンブロット・ハイブリダイゼーション法にて検査します。


脊髄小脳変性症の頻度

本検査で解析するSCD11疾患の原因遺伝子と臨床的特徴

疾患名 染色体
遺伝子座
原因遺伝子 遺伝子異常
存在部位
遺伝子異常 正常/異常
リピート範囲
運動失調以外の臨床的特徴
SCA1 6q22-23 SCA1 coding exon CAGリピート
増大
6-35/40-81 *1
腱反射亢進、筋萎縮、外眼筋麻痺、嚥下障害、北海道・東北に多い
SCA2 12q23-24.1 SCA2 coding exon CAGリピート
増大
14-31/34-86 *1
腱反射低下、緩徐眼球運動、振動覚低下
SCA3 (MJD) 14q24.3-q32.1 MJD coding exon CAGリピート
増大
12-44/53-84 *1
びっくりまなこ、眼振、腱反射亢進、顔面・筋萎縮、下肢の痙性、日本では多い
SCA6 19p13 CACNA1A coding exon CAGリピート
増大
4-18/20-33 *1
純粋な小脳失調(特に体幹失調と構音障害強く、上肢失調は軽度)、
側方注視下眼振、腱反射は亢進か正常、日本では多い
SCA7 3p12-21.1 SCA7 coding exon CAGリピート
増大
7-17/37-130 *1
網膜色素変性症、外眼筋麻痺、緩徐眼球運動、錐体路障害、日本では稀
SCA8 13q21 SCA8 3'UTR CTGリピート
増大
15-34/89-155 *1
成人発症、緩徐進行、振動覚低下、腱反射亢進、日本では稀
SCA10 22q13 SCA10 intron 9 ATTCTリピート
増大
10-22/280-4140 *1
構語障害、全方向の眼振、痙攣、anticipation、日本では稀
SCA12 5q31-q33 PPP2R2B 5'UTR CAGリピート
増大
9-18/51-78 *1
上肢の振戦を初発、時に痴呆、日本では稀
SCA17 6q27 TBP coding exon CAGリピート
増大
29-42/44-55 *1
てんかん、痴呆、パーキンソニズム、舞踏アテトーゼ、日本では稀
DRPLA 12p13.31 DRPLA coding exon CAGリピート
増大
6-35/48-93 *1
ミオクローヌス、てんかん、小脳失調、強いanticipation、
痴呆、リピート数により2タイプ、日本では多い
SBMA  *3 (Kennedy) Xq11-12 AR coding exon CAGリピート
増大
34以下/38以上 *2
球麻痺、四肢筋筋萎縮、進行緩徐
*1 日本神経学会 監修, 「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン」作成委員会 編集 : 神経疾患の遺伝子診断ガイドライン2009, 医学書院より引用。 
 ただし引用文献では、SCA1は正常リピート数6-39、発病リピート数36-81とされていますが、本検査判定基準への引用にあたり正常と発病に共通するリピート数36-39をIntermediateとし、正常リピート数6-35、異常リピート数40-81としました。
*2 La Spada A, (Oct.2011). Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. In: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle, 1993-2012. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/. Accessed January 25, 2012.より引用。
*3 SBMAは疾患分類上SCDではありません。

解析フローチャート

[ 受託要領 ]
項目コード 依頼コードNo. 項目コード 依頼コードNo.
SCA1 3300 SCA10 2581
SCA2 2054 SCA12 2582
SCA3 (MJD) 3179 SCA17 2583
SCA6 2500 DRPLA 3178
SCA7 2504 SBMA (Kennedy) 2800
SCA8 2519

 

 


検体必要量 血液 6mL (EDTA2K加血)
採取容器 B-19
保存条件 冷蔵
検査方法 PCR法
報告様式

遺伝子ごとに、リピート数及び「Normal」あるいは「Abnormal」でご報告
電気泳動チャート貼付

所要日数 10〜16日 
検査実施料/判断料
SCA1〜3, 6〜8, 10, 12, 17, DRPLA : 未収載
SBMA (Kennedy) : 実施料4000点 D006-4 遺伝学的検査(球脊髄性筋萎縮症)
球脊髄性筋萎縮症が疑われる場合に行うものとし、患者1人につき1回算定できる。
血液学的検査判断料125点
備  考
1. SCA10のトリプレット異常伸長を同定するためにはサザンブロット解析が必要となる場合があり、さらに14日前後の日数が必要となりますのでご了承願います。
2.  ご依頼項目数に関わらず、血液6mLですべての検査が可能です。

    [ 参考文献 ]
  1. Orr,H.T. et al.:Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nature Genetics 4:221-226,1993.
  2. Sanpei,K. et al.:Identification of the spinocerebellar ataxia type 2 gene using a direct identification of repeat expansion and cloning technique, DIRECT. Nature Genetics 14:277-284,1996.
  3. Kawaguchi,Y. et al.:CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nature Genetics 8:221-228,1994.
  4. Zhuchenko,O. et al.:Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the α1A-voltage-dependent calcium channel. Nature Genetics 15:62-69,1997.
  5. David,G. et al.:Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion. Nature Genetics 17:65-70,1997.
  6. Koob,M.D. et al.:An untranslated CTG expansion causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8). Nature Genetics 21:379-384,1999.
  7. Matsuura,T. et al.:Large expansion of the ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 10. Nature Genetics 26:191-194,2000.
  8. Holmes,S.E. et al.:Expansion of a novel CAG trinucleotide repeat in the 5' region of PPP2R2B is associated with SCA12. Nature Genetics 23:391-392,1999.
  9. Koide,R. et al.:A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA-binding protein gene: a new polyglutamine disease? Human Molecular Genetics 8:2047-2053,1999
  10. Koide,R. et al.:Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Nature Genetics 6:9-13,1994.
  11. Igarashi,S. et al.:Strong correlation between the number of CAG repeats in androgen receptor genes and the clinical onset of features of spinal and bulbar muscule atrophy. Neurology 42:2300-2302,1992.
  12. 中島孝:神経難病における遺伝子検査とインフォームドコンセント. 神経治療学 22(6):751-756,2005.