リン脂質転送蛋白質 (PLTP) の生理的意義は?
抗動脈硬化作用のマーカーとなるか

コレステロール逆転送と抗動脈硬化作用
 冠動脈疾患の発症メカニズムは未だ明らかになっていません。この冠動脈疾患発症に高 LDL コレステロール (LDL-C) 血症がその原因の一端を担っていることは、家族性高コレステロール血症の患者に早発性の冠動脈疾患発症が高いことからも明らかです。しかしながら、スタチン系高脂血症薬剤の開発、その薬効における大規模臨床試験の結果からスタチン系薬剤の LDL-C 低下作用は、必ずしも冠動脈疾患発症を抑止できないことが判って来ました。言い換えれば、冠動脈疾患を予防するためには LDL-C を低下させるだけでなく、末梢細胞に過剰に蓄積したコレステロールを肝臓へと転送する経路 (コレステロール逆転送経路) を活性化させる必要性が見えてきました。
 末梢細胞からのコレステロールの引き抜きには、HDL の中でも小粒子 HDL、すなわちプレベータ HDL (preβ-HDL) が関わっていると考えられています。リン脂質転送蛋白質 (PLTP) は、血中のリポ蛋白質間でリン脂質の転送を担っており、特に HDL3 に作用し、コレステロール引き抜き能を有する preβ-HDL を産生することが知られています。PLTP の生体内での生理的意義は未だ明確ではありませんが、preβ-HDL 産生能を有することから抗動脈硬化的に働いていると考えられています。

PLTP定量系の開発 われわれの成果
 われわれはヒトリコンビナント PLTP (rhPLTP) を作製し、その rhPLTP に対する特異的なモノクローナル抗体を作製しました。作製したモノクローナル抗体から、認識するエピトープの異なる 2 つの抗体を選択し、これらを用いたサンドイッチ ELISA 系を開発し、血中 PLTP の定量を可能にしました。その結果、血中 PLTP 濃度は HDL-C と良い正相関を示しますが、PLTP のリン脂質転送活性とは全く相関しないことが判明しました。この蛋白質量と活性との解離を究明するために、ヒト血漿のゲル濾過による分画について検討した結果、PLTP を含む粒子は、血漿中に不活性型と活性型の2つが存在することが明らかになりました。不活性型は、preβ-HDL 産生能を欠き、アポ蛋白質 A-I などを含む大きな粒子を形成して存在し、また活性型は、preβ-HDL 産生能を有し、アポ蛋白質とは結合せず遊離して存在していることがわかりました。

今後の期待
 血中の PLTP を含む粒子に活性型と不活性型が存在することにより、PLTP の生理的役割の解明をさらに複雑にしています。われわれは、活性型 PLTP 粒子が抗動脈硬化的に作用し、一方不活性型 PLTP 粒子が動脈硬化症の指標になるのではないかと考え、臨床的意義について検討しています。


関連発表論文

  • Phospholipid transfer protein (PLTP) causes proteolytic cleavage of apolipoprotein A-I.
    Jauhiainen M, Huuskonen J, Baumann M, Metso J, Oka T, Egashira T, Hattori H, et al.
    J Lipid Res, 1999 Apr;40(4):654-64.
  • Measurement of human plasma phospholipid transfer protein by sandwich ELISA.
    Oka T, Kujiraoka T, Ito M, Nagano M, Ishihara M, Iwasaki T, Egashira T, Miller NE, Hattori H.
    Clin Chem, 2000 Sep;46(9):1357-64.
  • Distribution of phospholipid transfer protein in human plasma: presence of two forms of phospholipid transfer protein, one catalytically active and the other inactive.
    Oka T, Kujiraoka T, Ito M, Egashira T, Hattori H, et al.
    J Lipid Res, 2000 Oct;41(10):1651-7.
  • リン脂質転送蛋白質(PLTP)定量系の開発
    岡智一郎服部浩明
    Vita, 2000;17(2), 56-59.

2013.07作成


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