血中ソルチリン定量系の開発
動脈硬化における新たな関連因子

ソルチリン

ソルチリンは膜結合型受容体蛋白質として多岐にわたる臓器・組織で発現しており、脳における神経ペプチド受容体として神経細胞死の誘導1や、脂肪細胞内においてグルコース輸送体 (Glut-4) の小胞形成とインスリン刺激による糖の取り込み応答2などに関与することが知られています。

ヒトのゲノムワイド関連解析 (GWAS) から、ソルチリンは血中 LDL コレステロール量および心筋梗塞リスクと関連する遺伝子として同定されたことで、脂質代謝における役割が検討評価されてきました。肝臓におけるソルチリンは、 VLDL の分泌制御3.4、肝細胞表面での LDL の取り込み5、PCSK9 の分泌促進6など、血中 LDL コレステロール量を調節するいくつかの機能が報告されています。また、マクロファージではソルチリンを介した LDL の取り込み作用が示され、LDL 受容体非依存的な泡沫化細胞の形成に関与することが報告されています7。さらに、マクロファージや一部の T 細胞といった免疫担当細胞において、 IL-6 や IFN-γ などの炎症性サイトカインの分泌を制御することから、脂質代謝とは独立した動脈硬化への作用が示唆されています8。これらの結果は動脈硬化の形成と進展において、ソルチリンが多面的に関与していることを示しています。


血中可溶性ソルチリン

BML ではヒトの血液中に可溶性 (分泌型) のソルチリンが存在することを確認し、新たに血中ソルチリンの定量検査系を開発しました。さらに、ソルチリンが血小板に存在し、コラーゲン刺激により活性化した血小板から凝集にともない分泌されること (図1)、血漿中のソルチリン量が動脈硬化リスク因子と関連すること、抗血小板療法を受けていない心血管リスク患者群 (糖尿病・高血圧症・脂質異常症の患者) においてその量が上昇していること (図2)、を見出しました9


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  1.                        図1.  多血小板血漿をコラーゲンで刺激した際の血小板凝集率 (A) と、
  2.                                 血漿中の可溶性ソルチリン量 (B)



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                      図2.  冠動脈疾患患者群 (CAD;抗血小板療法あり)、心血管リスク患者群 (Non-CAD;

                               抗血小板療法なし)、健常群 (Normal)、における血漿ソルチリン量 (* p < 0.01)


今後の期待
可溶性ソルチリンの生理的な役割は現在のところ明らかではありませんが、機能解析の進展とともに、動脈硬化症を含めた様々な疾患での評価をとおして、病気との関連がより明確になれば、血中ソルチリンの臨床での有用性および発展性が期待できます。

 


参考文献

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          2. Huang G, Buckler-Pena D, Nauta T, et al. Insulin responsiveness of glucose transporter 4
               in 3T3-L1 cells depends on the presence of sortilin. Mol Biol Cell. 2013;24(19):3115-3122.

                3. Musunuru K, Strong A, Frank-Kamenetsky M, et al. From noncoding variant to
                     phenotype via SORT1 at the 1p13 cholesterol locus. Nature.2010;466(7307):714-719.

                      4. Kjolby M, Andersen OM, Breiderhoff T, et al. Sort1, encoded by the cardiovascular risk
                           Locus 1p13.3,is a regulator of hepatic lipoprotein export. Cell Metab. 2010;12(3):213-223.

                            5. Strong A, Ding Q, Edmondson AC, et al. Hepatic sortilin regulates both apolipoprotein B
                                 Secretion and LDL catabolism. J Clin Invest. 2012;122(8):2807-2816.

                                  6. Gustafsen C, Kjolby M, Nyegaard M, et al. The hypercholesterolemia-risk gene SORT1
                                       facilitates PCSK9 secretion. Cell Metab. 2014;19(2):310-318.

                                        7. Patel KM, Strong A, Tohyama J, et al. Macrophage sortilin promotes LDL uptake, foam
                                             cell formation and atherosclerosis. Circ Res. 2015;116(5):789-796.

                                              8. Mortensen MB, Kjolby M, Gunnersen S, et al. Targeting sortilin in immune cells reduces
                                                   proinflammatory cytokines and atherosclerosis. J Clin Invest. 2014;124(12):5317-5322.

                                                    9. Ogawa K, Ueno T, Iwasaki T, et al. Soluble sortilin is released by activated platelets and
                                                         its circulating levels are associated with cardiovascular risk factors. Atherosclerosis.
                                                         2016;249:110-115.

                                                      2017.03作成


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